Das Dickicht behördlicher Vorgaben für Cannabis-Arzneimittel in Europa

Eine Anmutung von Kleinstaaterei, verbunden mit Risiken für PatientInnen

by Gastautor

Ein Meinungsbeitrag von Gastautor Dr. Markus Veit:

In unserer föderal organisierten Arzneimittelüberwachung definieren die regional zuständigen Behörden in Ermangelung nationaler oder europäischer Vorgaben mit einer gewissen Willkür, welche Vorgaben für medizinischen Cannabis jeweils in ihrem Hoheitsbereich zu gelten haben. Die daraus resultierenden Vorgaben sind keinesfalls einheitlich und auch aus meiner Sicht nicht immer aus den bestehenden Rechtsvorgaben ableitbar.

Für pflanzliche Arzneimittel wurden in der EU Konzepte erarbeitet, ab wann die Herstellung unter GMP (in Abgrenzung zu GACP) erfolgen soll und welche Verarbeitungsschritte unter GMP Teil II bzw. unter GMP Teil I durchgeführt werden sollen. Ein solches Konzept gibt es beispielsweise für die Herstellung von Arzneitees; es wird in der EU seit vielen Jahren erfolgreich praktiziert und ist behördlicherseits anerkannt. Dabei erfolgen die Gewinnung des pflanzlichen Ausgangsmaterials sowie die initiale Trocknung und grobe Zerkleinerung unter GACP. Die Herstellung der eigentlichen pflanzlichen Zubereitung, der Feinschnitt und die Homogenisierung erfolgen unter GMP Teil II, deren Verpackung und Kennzeichnung nach GMP Teil I. Ein solches Konzept ließe sich leicht auf gereinigte Cannabisblüten übertragen und sähe dann wie folgt aus:

Der Anbau und die ersten Verarbeitungsschritte des pflanzlichen Ausgangsmaterials erfolgt bis zur Trocknung unter GACP. Die Herstellung der Wirkstoffe (Zubereitungen, beispielsweise Extrakte) erfolgt, beginnend mit der Trocknung, unter EU-GMP Teil II. Die dritte Stufe der Wertschöpfungskette, die Herstellung eines Arzneimittels, erfolgt dann unter GMP Teil I oder im Falle von Cannabis-Rezeptur- und Defekturarzneimitteln gemäß den Vorgaben der ApBetrO. Es gibt keinen Grund, warum ein solches Konzept nicht auch für Cannabis-Arzneimittel anwendbar sein könnte.

Nur von einzelnen Behörden werden in Analogie zu den für Arzneitees etablierten Konzepten Cannabisblüten als Wirk- bzw. Ausgangsstoffe kategorisiert. Diese Einordnung setzt voraus, dass die Cannabisblüten dazu bestimmt sind, bei der Herstellung von Arzneimitteln als arzneilich wirksame Bestandteile verwendet zu werden oder bei ihrer Verwendung in der Arzneimittelherstellung zu arzneilich wirksamen Bestandteilen der Arzneimittel zu werden (vgl. § 4 Abs. 19 AMG). Das ist dann der Fall, wenn die Cannabisblüten von Apotheken als Rezepturausgangsstoff verwendet werden und in der Apotheke wesentliche Herstellungsschritte stattfinden.

Cannabisblüten – Wirkstoff, pflanzliches Ausgangsmaterial oder Arzneimittel?

Werden die Cannabisblüten in unveränderter Form abgegeben oder nur noch abgepackt bzw. umgefüllt, ist eine Einstufung als Wirkstoff eher fernliegend. In der Wertschöpfungskette wären dann im Sinne der Definitionen des Europäischen Arzneibuchs die geernteten Blütenstände als pflanzliche Drogen zu definieren, die geputzten bzw. gereinigten Blüten als die pflanzliche Zubereitung, also der Wirkstoff, aus dem dann durch wesentliche Herstellungsschritte in der Apotheke ein Rezeptur- oder Defekturarzneimittel wird. Die anfallenden Herstellungsschritte wären dann z. B. Prüfen, Mahlen, Klassieren, Chargendokumentation, Wiegen, Abpacken, Kennzeichnen und Freigabe. Das ist sehr gut mit der Herstellung von Arzneitees als Rezeptur- und Defekturarzneimittel vergleichbar, nur dass es für Cannabisblüten sachgerecht erscheint, die Grenze zwischen GACP und GMP bereits bei der Trocknung der Blüten oder Blütenstände zu ziehen.

Zurzeit vertreten in Deutschland die Regierung von Oberbayern sowie die LAVG Brandenburg diesen Standpunkt, dass diese Kategorisierung für medizinische Cannabisblüten anwendbar ist. Im Lichte der für Arzneitees etablierten Konzepte kann dieser Standpunkt sehr gut nachvollzogen werden. Die meisten Behörden in Deutschland und auch einzelne EU-Mitgliedsstaaten betrachten Cannabisblüten und teilweise auch Zubereitungen wie Extrakte jedoch als intermediäres Arzneimittel (Bulk) zur Herstellung von Rezeptur- und Defekturarzneimitteln in der Apotheke.

Auch in diesem Konzept werden der Anbau und die ersten Verarbeitungsschritte des pflanzlichen Ausgangsmaterials als GACP-pflichtig bewertet. Die Herstellung des Wirkstoffs beginnt bei Cannabisblüten dann mit der Trocknung. Das bedeutet, die Verarbeitungsschritte zur Reinigung der Blüten, u. a. das Putzen der Blüten (sog. „trimming“), werden als Wirkstoffherstellung betrachtet und das folgende Verpacken und Kennzeichnen als erste Schritte zur Herstellung des (Bulk)-Arzneimittels. Bei Zubereitungen ist die Sichtweise der Abgrenzung zwischen Wirkstoffherstellung und Herstellung des (Bulk)-Arzneimittels nicht einheitlich.

In jedem Fall entsteht dann durch die Herstellungsschritte in der Apotheke (z. B. Prüfen, Lagern, Mahlen, Klassieren, Chargendokumentation, Wiegen, Zerteilen, Abmessen, Abfüllen, Abpacken, Kennzeichnen und Freigabe) ein Rezeptur- oder Defekturarzneimittel. Diese Sichtweise widerspricht allerdings den in der EU etablierten Kategorien für die Herstellung pflanzlicher Arzneimittel und erscheint daher befremdlich. Bei keinem anderen pflanzlichen Arzneimittel wird die Wertschöpfungskette in dieser Form definiert. Es kann nachvollzogen werden, dass im Falle von Cannabisblüten die Trocknung einen kritischen Herstellungsschritt darstellt. Nur bei sachgerechter Trocknung werden die Akkumulationsstrukturen der Pflanze nicht zerstört und die Cannabinoide vor oxidativem Abbau geschützt sowie einem Verlust von Terpenen durch Verdampfen vorgebeugt.

Wesentlichen Einfluss hat das Trocknungsverfahren auch auf mikrobiologische Sekundärkontaminationen und Keimwachstum und damit auch auf die mögliche Kontamination mit Mykotoxinen. Es erscheint daher sachgerecht, die Grenze zwischen GACP und GMP Teil II vor der Trocknung zu etablieren. Dass Behörden dann die Verpackung im Bulk zum Transport in den Großhandel und die Apotheken bereits als Schritte zur Herstellung eines Arzneimittels ansehen und deshalb eine Herstellung unter GMP Teil 1 fordern, mag dem Umstand geschuldet sein, dass sie dann eine weitaus bessere Kontrolle der Wertschöpfungskette haben, da in der EU nicht für Wirkstoffe, jedoch für Arzneimittel eine Import- und Großhandelserlaubnis erforderlich sind. Schließlich erfordern Arzneimittel eine vollständige, Annex-16-konforme EU-QP-Freigabe.

Die auf der Basis von Inspektionen von EU-Mitgliedsländern in Nicht-MRA-Staaten zu vergebenden GMP-Zertifikate werden schließlich von Behörden dazu genutzt, wesentliche Herstellungsschritte in den europäischen Binnenmarkt zu holen, indem beispielsweise verweigert wird, die Verpackung in das Drittland-Zertifikat aufzunehmen. Diese je nach Inspektorat in Deutschland unterschiedlichen GACP-GMP-Konzepte werden nun noch flankiert von unterschiedlichen Forderungen an Importeure und Großhändler hinsichtlich anzuwendender Qualitätsanforderungen an die Blüten; das betrifft die Spezifikation von Schwermetallen, mikrobiologische Grenzwerte, Bestrahlung, die Anwendbarkeit der DAB-Monographie, vorzulegende (Transport-)Stabilitätsdaten sowie „erlaubte“ Verabreichungswege und Gebindegrößen. Für eine Reihe dieser Forderungen gibt es keine Rechtsgrundlage (im Rahmen der GMP-Überwachung) und in Einzelfällen gewinnt man auch den Eindruck, dass die agierenden GMP-Inspektoren bzw. Inspektorate mit den Besonderheiten pflanzlicher Arzneimittel unzureichend vertraut sind. Das gilt in noch verstärktem Maße für Cannabisextrakte.

Die Trocknung der geernteten Cannabisblüten ist der kritischste Schritt nach der Ernte

Wie bereits vorstehend kurz erwähnt, ist die Trocknung der geernteten Cannabisblüten der kritischste Schritt nach der Ernte. Er hat großen Einfluss auf die sekundäre Keimbelastung und damit auf die sekundäre Bildung von Mykotoxinen. Da Cannabisblüten nicht homogenisiert werden, kann keine für die Charge repräsentative Probe gewonnen werden. Daher ist die Untersuchung der Keimbelastung mit einzelnen Proben nie repräsentativ für die gesamte Charge; das gilt insbesondere für nicht sachgerecht getrocknete Blüten, weil hier die Gefahr der Bildung von Schimmelpilznestern implizit ist. In diesem Spannungsfeld sind vorbeugende Hygienemaßnahmen während der Kultivierung von Cannabis für die Minderung des Kontaminationsrisikos von entscheidender Bedeutung.

Aus diesem Grund muss die Trocknung unter strengen Qualitätssicherungsmaßnahmen durchgeführt werden. Basierend auf einer Prozessvalidierung müssen Kontrollen etabliert werden, mit denen sichergestellt wird, dass die Trocknung vollständig in allen Pflanzenstrukturen bis auf einen Restwassergehalt erfolgt, bei dem kein Keimwachstum mehr zu befürchten ist. Das ist bei einer Wasseraktivität von kleiner 0,6 der Fall. Die Trocknung hat auch erhebliche Auswirkungen auf die (Stabilität der) akkumulierten Cannabinoide und Terpenoide sowie die Integrität der Akkumulationsstrukturen. Auch das Risiko einer Veränderung des Cannabinoidprofils durch chemische Reaktionen muss bei der Prozessvalidierung bewertet werden. Es muss also dafür gesorgt werden, dass die Trocknungsbedingungen geeignet sind, die Akkumulationsstrukturen der Cannabinoide und Terpenoide zu konservieren.

In Ermangelung spezifischer arzneimittelrechtlicher Anforderungen für die Anwendung mittels Verdampfung wird behördlicherseits teilweise gefordert, die Anforderungen der Kategorie „Anwendung durch Inhalation (spezielle Anforderungen für flüssige Zubereitungen zur Vernebelung)“ gem. Ph. Eur.-Monographie 5.1.4 einzuhalten. Hierbei handelt es sich um die striktesten Anforderungen, die es – neben den steril zu verabreichenden Parenteralia – für Arzneimittel gibt. Das ist dem Umstand geschuldet, dass die von dieser Kategorie abgebildeten Arzneimittel bzw. Verabreichungswege auf Aerosolen bzw. mikronisierten Pulvern beruhen.

Durch deren direkten Eintrag in die Atemwege und die Lunge ist eine solche Verabreichung mit einem hohen Risiko verbunden. Dieses Risiko besteht beim Verdampfen von Cannabisblüten infolge der hitzeinduzierten Keimreduktion in dieser Form allerdings nicht, sodass diese Anforderung nicht sachgerecht ist. Das gilt insbesondere deshalb, weil die strengen mikrobiologischen Anforderungen für inhalativ zu verabreichende Arzneimittel bei der Gewinnung der Cannabisblüten meist nur durch eine Keimreduktion mittels Behandlung mit ionisierenden Strahlen eingehalten werden können.

Nach § 7 AMG sowie § 1 der „Verordnung über radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel“ (AMRadV) sind Cannabisblüten, die mit ionisierenden Strahlen behandelt wurden, in Deutschland nur mit einer entsprechenden Zulassung verkehrsfähig. Das BfArM hat dazu auf seiner Homepage ein Merkblatt publiziert und ein Antragsverfahren etabliert. Anträge muss der Inverkehrbringer stellen. Das führt nach Ansicht mancher Behörden zu der paradoxen Situation, dass jeder Importeur einen eigenständigen Antrag stellen muss, auch wenn identische Sorten eingeführt werden, die vom selben Erzeuger stammen.

Eine interessante Konstellation ergibt sich im Verwaltungsbereich der Regierung von Oberbayern, wo Cannabisblüten als Wirkstoffe eingestuft werden, für die das Verbot mit Erlaubnisvorbehalt des § 7 Abs. 1 AMG nicht gilt. Denkt man diese Auffassung konsequent zu Ende, sind es in solchen Fällen die Apotheken, die die mit ionisierenden Strahlen behandelten Cannabisblüten erstmalig als Arzneimittel in den Verkehr bringen. Sie werden jedoch in aller Regel hierfür die nach AMRadV eigentlich erforderliche Zulassung nicht besitzen.

Bestrahlung der Blüten kann das Nutzen-Risiko Verhältnis negativ beeinflussen, als Inverkehrbringer liegt die Verantwortung bei den Apotheken 

Abgesehen von dem mit einer Bestrahlung verbundenen administrativen Aufwand, nimmt man damit behördlicherseits das Risiko in Kauf, dass es durch die Bestrahlung der Blüten zu Veränderungen kommen kann, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ beeinflussen. In einem Vielstoffgemisch wie Cannabis ist es unmöglich, in letzter Konsequenz auszuschließen, ob Radiolyseprodukte nicht einen Einfluss auf die Wirksamkeit und/oder Unbedenklichkeit haben und ob die im Rahmen einer Zulassung zu generierenden Daten tatsächlich repräsentativ sind.

In der Monographie „Pharmazeutische Zubereitungen“ des Europäischen Arzneibuchs ist ausgeführt:

„Während der Herstellung/Zubereitung nicht steriler pharmazeutischer Zubereitungen werden geeignete Maßnahmen getroffen, um die mikrobiologische Qualität der Zubereitung zu gewährleisten. Empfehlungen dazu werden in den Allgemeinen Texten 5.1.4 ‚Mikrobiologische Qualität von nicht sterilen pharmazeutischen Zubereitungen und von Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung‘ und 5.1.8 ‚Mikrobiologische Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln zum Einnehmen und von Extrakten zu deren Herstellung‘ gegeben.“

Es handelt sich demnach keinesfalls um verbindliche Vorgaben, sondern um Empfehlungen. Es ist also die Aufgabe des Herstellers bzw. Inverkehrbringers, eine angemessene Spezifikation für Cannabisblüten zu setzen, die keine Bestrahlung der Blüten erfordert.

Die Grenzwerte der Kategorie B des Ph. Eur.-Kapitels 5.1.8. erscheinen hierfür angemessen. Dabei sollte allerdings das Risiko einer Kontamination mit Aspergillus spp. in die Betrachtung einbezogen werden. Die Inhalation von Cannabis, das mit Aspergillus spp. kontaminiert ist, kann schwerwiegende Auswirkungen haben, falls keine Abtötung der Keime erfolgt, insbesondere bei immungeschwächten Patienten. Auch wenn es in der vorliegenden Entwurfsfassung nicht vorgesehen ist, bleibt zu hoffen, dass mit der finalen Fassung der Monographie für Cannabisblüten im Europäischen Arzneibuch auch die Anforderungen an die mikrobiologische Qualität angemessen definiert werden und damit ein sachgerechter Umgang mit diesem Qualitätsattribut erreicht werden kann.

Dabei muss nochmals unterstrichen werden, dass durch geeignete Maßnahmen beim Anbau, der Verarbeitung und Lagerung sowie durch die Auswahl geeigneter Packmaterialien und Transportbedingungen die mikrobiologische Qualität von Cannabisblüten optimiert werden kann (und sollte). Das entspricht auch den Vorgaben des „Reflection paper on microbiological aspects of herbal medicinal products and traditional herbal medicinal products“ (EMA/HMPC/95714/2013). In diesem wird ausgeführt:

Die Minimierung der Kontamination mit Mikroorganismen und mikrobiellen Toxinen sollte idealerweise durch die Überwachung und Begrenzung sowohl der Primär- als auch der Sekundärkontamination sichergestellt werden, d. h. durch Vorbeugung und nicht durch den Einsatz von Dekontaminationsmethoden„.

Das untere Ende auf der Skala behördlicher Anforderungen bilden Praktiken, mit denen aus Kostengründen versucht wird,  mit behördlicher Duldung diese Anforderungen zu umgehen. Diese Praktiken sind jedoch aus meiner Sicht nicht nur unangemessen, sondern illegal und stellen ein Risiko für die Patienten dar. Dies gilt insbesondere für die Praxis, nur den letzten Schritt des Trocknungsprozesses unter GMP durchzuführen und nur teilweise getrocknete Ware zu transportieren und/oder zu importieren. Genau das passiert anscheinend mit Blüten, die nach Deutschland importiert werden, ohne dass für die herstellenden Betriebe eine GMP-Herstellungserlaubnis vorliegt.

Offenbar erfolgt die Kultur dieser Blüten auch unter nichtkontrollierten Hygienebedingungen im Freiland und/oder in nicht vollständig kontrollierbaren Gewächshäusern. Im Lichte der vorstehenden geschilderten Risiken wird dabei in Kauf genommen, dass PatientInnen durch mögliche Kontamination mit Aspergillussporen und Mykotoxinen erheblichen Risiken ausgesetzt sind – insbesondere bei inhalativer Anwendung mittels Verdampfens. Angemessene qualitätssichernde Maßnahmen in der Wertschöpfungskette sind eine Obliegenheit des Herstellers von Arzneimitteln. Das ist im Falle der Rezepturarzneimittel die herstellende Apotheke. Apotheken sollten daher von ihren Lieferanten immer eine schriftliche Erklärung zur Einhaltung der GACP-Vorgaben beim Anbau der Pflanzen sowie Kopie der GMP-Herstellungserlaubnis der Produktionsstätte im Drittland, wo Trocknungsprozesse stattfinden, verlangen, um ihren Sorgfaltspflichten gerecht zu werden.

Insgesamt ist diese Situation untragbar; sie hat eine Anmutung von Kleinstaaterei. Neben den Risiken für PatientInnen findet auch eine Wettbewerbsverzerrung statt. Es ist daher zu fordern, dass einheitliche Standards geschaffen werden, nach denen auf nationaler, oder (besser) europäischer Ebene verfahren wird und welche Vorgaben hinsichtlich der Qualitätssicherung bei der Gewinnung des pflanzlichen Ausgangsmaterials sowie der prozessierten Cannabisblüten gelten.

Als Pharmazeut gehe ich noch einen Schritt weiter und betrachte die Anwendung von Cannabisblüten im Lichte der zwischenzeitlichen Verfügbarkeit von Cannabisextrakten als einen Anachronismus. Werden Cannabisblüten zu Extrakten verarbeitet, die dann in geeigneten Rezepturarzneimitteln oder mittels Verdampfens verabreicht werden, bestehen die vorstehend dargestellten Risiken nicht. Damit können PatientInnen vor den geschilderten Kontaminationsrisiken geschützt werden. Jede sachgerechte Extraktherstellung ist mit einer Homogenisierung verbunden, sodass die Keimbelastung und die möglichen Kontaminationen mit Mykotoxinen (und anderen Kontaminanten) mit repräsentativen Mustern valide untersucht werden können.

Die Keimbelastung des pflanzlichen Ausgangsmaterials ist sehr viel weniger kritisch, da mit der Extraktion auch eine Keimverminderung verbunden ist. Es handelt sich um homogene Wirkstoffe, die sich sehr viel genauer dosieren lassen und schließlich auch in kindgerechten Darreichungsformen in der pädiatrischen Anwendung formuliert werden können. Auf weitere Vorteile von Extrakten wird in einer separaten Publikation eingegangen. Ich kann daher sehr gut nachvollziehen, dass in dem derzeitigen Entwurf eines G-BA-Beschlusses eine nachrangige Verordnung von Blüten vorgesehen ist.

 

Über den Autor und Kontaktinformation:

Prof. Dr. Markus Veit ist der Geschäftsführer der ALPHATOPICS GmbH. Er studierte Pharmazie in Frankfurt, promovierte an der Julius-Maximilians-Universität in Würzburg und war dort Assistenzprofessor am Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie. Er ist Mitglied des deutschen Arzneibuchfachausschusses beim BfArM. In den vergangenen 25 Jahren war er als Geschäftsführer in Unternehmen tätig, die Dienstleistungen für die pharmazeutische Industrie mit den Schwerpunkten pharmazeutische Entwicklung, Prüfung und Zulassung anbieten. Gleichzeitig konzipierte und leitete er zahlreiche Aus- und Weiterbildungsveranstaltungen für Mitarbeiter in der Pharma- und Medizinprodukteindustrie. pharmazeutischen und medizintechnischen Industrie. Er ist ein Experte für pflanzliche Arzneimittel und war an zahlreichen Anträgen auf Marktzulassung pflanzlicher Arzneimittel in Europa und dem Rest der Welt beteiligt. In den letzten Jahren ist er zunehmend in Projekte im Zusammenhang mit medizinischen und anderen Cannabisprodukten.

Prof. Dr. Markus Veit, ALPHATOPICS GmbH (Regulatory Affairs | GxP Consulting & Training)

Iglingerstrasse 27, 86916 Kaufering, Germany

E-mail: m.veit@alphatopics.de

Hinweis: Gastbeiträge müssen nicht die Meinung der Redaktion widerspiegeln.

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  • E03A8699_1: Alphatopics GmbH

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